PROF. DR. REZAN TOPALOĞLU' NUN AVRUPA PEDİATRİK NEFROLOJİ DERGİSİNDEKİ (SİSTİNOZİS GÜNCEL) MAKALESİ

Nefropatik sistinozis : genetik koşullandırma hakkında bir güncelleme

Özet:

Sistinozis, CTNS gen mutasyonlarının neden olduğu otozomal resesif lizozomal bir depolama bozukluğudur. CTNS geni, serbest sistini  lizozomlardan sitoplazmaya taşıyan protein olan sistinosini kodlar. Sistinosin eksikliği durumunda, serbest sistin lizozomlarda birikir ve doku- organ hasarına yol açan toksik kristaller oluşturur. CTNS gen mutasyonları ilk olarak tanımlandığında, fenotip aynı kalmasına rağmen, coğrafi bölgeye göre değişen birçok varyasyon tanımlanmıştır. Sistinozis, sistin tüketen bir ajan olan sisteamin ile tedavi edilebilen kalıtsal bir hastalıktır. Sisteamin organ bozulmasını yavaşlatır, ancak Renal Fanconi sendromunu tedavi edemez veya  böbrek yetmezliğini önleyemez; bu nedenle, sistinozis  için yeni tedavi yöntemleri araştırmacılar tarafından büyük ilgi görmektedir. Bu derleme sistinozisde ki coğrafi farklılıklara özellikle genetik yönlere, klinik özelliklere, yönetimine ve uzun dönemdeki  komplikasyonlara dikkat çekmeyi amaçlamaktadır.

Giriş:

Sistinozis otozomal resesif bozukluktur ve renal Fanconi sendromunun en sık görülen kalıtsal nedenidir. Sistinoz insidansı 100.000-200.000 canlı doğumda  1'dir [1]. Sistinozis, CTNS gen mutasyonlarından kaynaklanır;  gen, lizozomlardan sitoplazmaya serbest sistini  taşıyan sistinosin proteinini kodlar. Sistinosin, 7 membran alanına sahip tamamlayıcı bir lizozomal membran proteinidir [1, 2]. Sistinosin eksikliği durumunda, serbest sistin lizozomlarda birikir ve doku-  organ hasarına yol açan sistin kristalleri oluşturur [1, 2]. Çok sayıda organ, özellikle böbrekler, kornea, kemik iliği, tiroid, kas, periferik sinirler, karaciğer ve dalak etkilenmektedir; bununla birlikte, böbrek yetmezliği özellikle prognozla ilgili olmaktadır.

CTNS geni, 17p13.3 kromozomu üzerinde bulunur ve ilk 2'si kodlamayan 12 ekzondan oluşur. CTNS geninin 1998'de keşfinden bu yana, 140'tan fazla mutasyon tanımlanmıştır [3, 4]; ancak, sistinosin eksikliği ve bozulmuş sistin taşınması sistinozisin ayırt edici özellikleridir. Sistinosinin, otofaji, mTOR sinyali, lizozomal biyogenez ve proksimal tübüler epitel hücrelerinde vezikül giriş çıkışlarının düzenlenmesi de dahil olmak üzere ek rolleri vardır [5].

Böbrek tutulumunun şiddetine ve başlangıç yaşına bağlı olarak infantil, juvenil ve oküler sistinozis olmak üzere 3 klinik formu vardır. İnfantil nefropatik sistinoz (OMIM # 219800) olarak bilinen infantil sistinoz en yaygın (hastaların>% 90'ı) ve en şiddetli fenotiptir ve tedavi edilmediği durumda bebeklik döneminde  Renal  Fanconi sendromu ve ilk 10 yılda böbrek yetmezliğinin gelişmesiyle karakterizedir [1].  Juvenil sistinozis (bazen geç başlangıç olarak da adlandırılır) tüm vakaların yaklaşık% 5'ini oluşturur. Juvenil sistinozis başlangıcı 10-12 yaşlarındadır;  belirgin glomerüler tutulum  ve  proteinüri ile birlikte hafif Renal Fanconi sendromu ile karakterizedir. Nefropatik olmayan oküler  form oküler sistinozis  gözlerle sınırlıdır ve böbrek hastalığı yerine korneal sistin birikimi ile kendini göstermektedir.

Sisteamin tedavisi ve böbrek nakli ile sistinozis hastalarının yaşam süresi uzayabilir ve sistinozis multisistemik kronik bir hastalık olarak yönetilebilir; bununla birlikte, sisteamin tedavisi böbrek yetmezliğini (kronik böbrek hastalığı evre 5 (CKD 5)) önlemek veya Renal Fanconi sendromunu tedavi etmek için yetersizdir. Bu nedenle, araştırmacılar hematopoietik kök ve progenitör hücre (HSPC) nakli ve yeni ilaçlar gibi daha etkili tedavi stratejileri bulmaya çalışmaktadır. Bu derleme sistinozisde ki coğrafi farklılıklara özellikle genetik yönlere, klinik özelliklere, yönetimine ve uzun dönemdeki  komplikasyonlara dikkat çekmeyi amaçlamaktadır.

Sistinozis’in Tarihçesi ve Epidemiyolojisi

Sistinozis ilk kez 1903'te tanımlandığından, günümüzde patogenezi, genetik temeli ve tedavisi hakkında yeni bilgilere ulaşılmıştır [3, 4, 6–8]. Avrupa ve ABD popülasyonlarında, insidans 100.000-20000 canlı doğumda 1 olarak bildirilmektedir [5]; bununla birlikte görülme sıklığı mutasyonlar nedeniyle Brittany, Fransa ve Quebec, Kanada gibi seçilmiş popülasyonlarda daha yüksek olabilir [5]. Türkiye, Orta Doğu, Pakistan ve Kuzey Afrika da dahil olmak üzere akraba evliliğinin yaygın olduğu popülasyonlarda hastalığın sıklığının beklenenden daha yüksek olması beklenmektedir [9, 10].

Teşhis

Sistinozis, renal Fanconi sendromunun en yaygın nedeni olduğundan, teşhisi esas olarak, gelişim geriliği, glukozüri, poliüri-polidipsi, elektrolit dengesizliği, dehidrasyon ve / veya raşitizm gibi Renal Fanconi sendromunu teşhis etmek için kullanılan aynı standart klinik ve biyolojik kriterlere dayanmaktadır. [1, 11]. Tanı;  korneal sistin kristalleri ve / veya lökosit sistin seviyesi> 2 nmol yarım sistin mg proteininin varlığı ve / veya CTNS mutasyonlarının tanımlanmasıyla onaylanılır.[1, 11]. Sisteamin tedavisinin zamanında başlatılmasını sağlamak için tanı mümkün olduğunca erken konulmalıdır.

Klinik görünüm, uzun süreli komplikasyonlar ve bazı farklılıklar

Nefropatik sistinozlu hastalar doğumda normaldir, ancak 6 aydan sonra gelişmede başarısızlık, büyüme geriliği, poliüri, polidipsi, kusma, dehidrasyon, iştahsızlık, kabızlık, raşitizm ve diğer Renal Fanconi sendromu semptomları gelişir.  Bu semptomlar; asidoz, glukozüri, aminoasidüri, hipofosfatemi, hipokalemi ve proteinüri’dir. Renal Fanconi sendromu böbrek tutulumunun ilk belirtisi olmasına rağmen, sistinozis glomerüler podositleri etkiler ve nefrotik aralıklı glomerular proteinüri ve fokal segmental glomerüloskleroz ile sonuçlanır  [12, 13]. Zamanla, böbrek hasarı klinik tabloyu etkiler  ve sisteamin ile tedavi edilmezse 10-12 yaşlarında böbrek yetmezliğine yol açar [1]. CKD 5'e ilerleyen hastalarda, böbrek nakli en uygun tedavidir. Böbrek nakli ve greft sağkalımının başarı oranı iyidir ve nakil  böbreğinde nüks olmamaktadır [14].

Gözler, kornealarda sistin kristal birikintileri nedeni ile en sık etkilenen ikinci ekstra-renal organdır. Sistin kristallerinin 1.5-2 yaşından sonra korneada görülmesi ile birlikte  sistinozis tanısı koyulur.

Depigmentasyolardan oluşan pigmenter retinopati bazen erken oküler bir bulgu olarak görülebilir ve renk görmede bozukluk  ve gece görüş bozukluğuna neden olabilir. Sisteamin göz damlası ile tedavi edilmeyen hastalarda  retinopati ve  keratopati yaşamın ilerleyen dönemlerinde ortaya çıkabilir [11, 15].

Tiroid, pankreas, gonad organlar, gastrointestinal sistem (CBS), kaslar, kemik iliği, kemikler ve merkezi  ya da periferik sinir sistemleri etkilenebilir [1, 11, 15]. Hemen hemen tüm hastalarda, bebeklik döneminde renal  Fanconi sendromu  ve yaşamın ilerleyen dönemlerinde CKD'ye bağlı sistinozis metabolik kemik hastalığı görülür. Sistinozis metabolik kemik hastalığı, O bein ve X bein deformiteleri, skolyoz, osteomalazi, kırıklar, kısa boy ve fonksiyonel bozukluklar gibi çeşitli iskelet deformitelerine neden olan hipofosfatemik raşitizm ve CKD ile ilişkili renal osteodystrofiden oluşur. Ayrıca hastada bakır eksikliği durumunda sisteamin toksisitesi kemik hastalığına neden olabilir [16, 17].

En sık görülen endokrin komplikasyonlar zayıf lineer büyüme, pubertal gecikme ve hipotiroidizmdir [18, 19]. Diyabet geç bir komplikasyon olarak veya tedavi yönetiminin kötü olduğu hastalarda ortaya çıkabilir [18]. GİS bulgularında bulantı, kusma, beslenme güçlüğü, anoreksiya, oral motor disfonksiyon ve disfaji bulunmaktadır [20, 21]. Hastalığın kontrolünün iyi olduğu hastalarda, diğer hastalara kıyasla pubertal gecikme, hipotiroidi ve diyabet oranları azalmıştır [18]. Greco  et al. [19] erken yaşta tedavi edilen hastaların gelişiminde düzelme olduğunu belirtmişlerdir.

Klinik görünüm açısından coğrafi bölgeler arasında fazla bir fark bulunmamaktadır, ancak  sistinozisin, akraba evliliği oranının yüksek olduğu bölgelerde, örneğin Türkiye ve Orta Doğu ülkelerinde daha sık görülmesi beklenmektedir. Coğrafi bölgeler arasındaki bir diğer fark, özellikle gelişmekte olan ülkelerde sisteamin tedavisine  ve sisteamin göz damlasına erişim engelleri olabilir. Sisteamine erişimi olmayan hastalar böbrek dışı tutuluma ve böbrek yetmezliğine erken ilerlemeye daha eğilimli olabilirler.

Genetik Farklılıklar

Dünya çapında sistinozis hastalarında  toplam 140'tan fazla CTNS mutasyonu tanımlanmıştır. En önemli farklılıklar coğrafi bölgeye göre hastalığın genetik temelinde görülür.  Sistinoz geni ilk olarak 1995 yılında 17p13 kromozomunun 4 cM'lik bir bölgesine haritalanmıştır [3] ve daha sonra bu bölge daraltılıp CTNS geni  Town ve diğ. [4]. tarafından  1998’de izole edilmiştir. Kuzey Avrupa ve Kuzey Amerika'da sistinozise neden olan en yaygın mutasyon;  CARKL ve TRPV1  genleri ile birlikte CTNS geninin ilk 9 eksonunu ve ekson 10'un bir bölümünü içeren 57-kb'lik büyük bir delesyondur [22, 23]. Almanya, bu 57 kb'lik delesyonun   başlangıç ülkesi olarak kabul edilmektedir. Ve Avrupa’ya yayılmıştır[22]. ABD'de nefropatik sistinozisi olan 108 hastanın toplam % 44'ü bu delesyon için homozigot olup, bu mutasyonu c.753G-A (p.W138G) mutasyonu takip etmiştir [23]. Kuzey Avrupa'nın çeşitli bölgelerinde alellerin% 76'sını etkilediği bildirilmektedir [24]. Meksika'da bu delesyon sıklığı% 22'dir [24]; bununla birlikte, Türkiye'de hiçbir hastada 57 kb'lik delesyon bulunmamaktadır.  Bu durum Doğu Akdeniz ve Orta Doğu'da görülme sıklığının azaldığını göstermektedir [10, 25]. 57 kb'lik delesyon sıklığı Kuzey Avrupa ve ABD'de% 50-70 iken, İtalya'da sadece% 17 ve Türkiye'de% 0'dır [10, 25, 26]. Bununla birlikte, bu delesyona sahip bir hasta yakın zamanda İran'dan bildirilmiştir, bu nedenle bu mutasyon çeşidi son derece nadir olmakla birlikte Orta Doğu'da tam olarak mevcut değildir [27].

Türkiye’de tek merkez içeren bir çalışmada  ve  sistinozisin  ulusal kaydına dayanan bir çalışmada, Türkiye'deki en yaygın alelin (% 31) c.681G> A (p.E227E) olduğunu doğrulamıştır [10, 25]. Bu mutasyon -  çerçeve kaymasına  neden olan bir mutasyonu- ilk önce Aldahmesh ve diğ. [28]tarafından  iki Arap ailesinde tanımlanmıştır. İran'da en yaygın mutasyon ise  c.681G> A'dır (p.E227E) [29]. Mısır'da yapılan çalışmalar, 57-kb delesyonu olan bir sistinozis hastası olmadığını göstermektedir, ancak c.681G> A (p.E227E) yaygındır [30]. Orta Doğu'daki c.681G> A'nın (p.E227E) yüksek frekansı, bu alanda olası bir  mutasyonun varlığını göstermektedir.

c.1015G> A (G339R), Kanada'daki Ontario Amish Mennonite popülasyonunda  mutasyondur. Amish Mennonite popülasyonunun  Almanya'dan gelmesine rağmen, 57-kb delesyon yerine sadece c.1015G> A (G339R) mutasyonuna sahip olduğu görülmektedir. Bu mutasyon ilk olarak Shotelersuk ve diğ. [23] tarafından tanımlanmıştır ve sıklıkla kuzey ve güney İtalya, İspanya, Türkiye ve Orta Doğu'da görülmektedir [10, 31]. Başka bir mutasyon ise Güney Afrika'nın siyah nüfusunda görülen  c.971-12G> A olabilir [32].

İlgilenilen başka bir mutasyon, Fransız Kanada popülasyonundaki sistinotik alellerin% 50'sini oluşturan ve aslen 1800'lerde İrlanda'dan tanıtılan nonsense stop kodonu mutasyonu olan p.W138X'tir. Bu yeni stop kodon mutasyonu, potansiyel bir tedaviyi mümkün kılabilen bir aminoglikosit varlığında okunma olasılığını göstermektedir [33].

Çeşitli CTNS mutasyon tiplerinin etkisi araştırılmıştır [23, 34, 35] ve her iki alelde fonksiyon mutasyonu kaybı gibi ciddi mutasyonlar barındıran bireylerin şiddetli infantil sistinozisi olduğu, daha hafif mutasyonlar için homozigot veya bileşik heterozigot olan bireylerin daha hafif sistinozis formlarına sahip olduğu düşünülmektedir. 57 kb'lik delesyon için homozigotluk, artan morbidite ve mortalite riski ile ilişkili bulunmuştur [35]. Bir Türk ulusal çalışması, mutasyonların klinik fenotipler üzerindeki etkilerini daha iyi anlamaya çalışmıştır ve mutasyonları 2 gruba ayırmıştır: anlamsız -missense mutasyonlar ve şiddetli mutasyonlar (delesyon, dublikasyon  ve çerçeve kaymasına neden olan missense mutasyonları). Her ne kadar takip süresi ve ortalama sisteamin dozu her iki mutasyon grubunda da benzer olsa da, missense mutasyonları olan hastalar son takip vizitesinde şiddetli mutasyonları olanlara göre daha iyi bir eGFR'ye sahip olma eğilimindedirler. Bununla birlikte, fark istatistiksel olarak anlamlı değildir, bu da missense mutasyonların klinik prognoz üzerinde daha az etkisi olmasından kaynaklanmaktadır [10, 25].

Tedavi

Normal sıvı ve elektrolit dengesini korumak ve  hipofosfatemik raşitizm ve asidozu önlemek için renal Fanconi sendromunu destekleyici tedavi ile kontrol etmek çok önemlidir. Renal Fanconi sendromunun kontrolünün iyi olması, büyümenin ve yaşam kalitesinin iyileştirilmesine yardımcı olur. Ayrıca indometazin, 6-9 aylıktan sonra renal Fanconi sendromu ile ilişkili polidipsi ve poliüriyi kontrol etmek için kullanılabilir, ancak dehidrasyon, hipotansiyon veya böbrek fonksiyonlarında bozulma meydana gelirse çok dikkatli kullanılmalı ya da kullanımı bırakılmalıdır [16].

Sistinozis için spesifik tedavi, hızlı salımlı  veya yavaş salımlı  şeklinde sisteamin bitartrat kullanılarak sistinin azaltılmasıdır [16, 36]. Erken tanı ve sistinin azaltılmasına yönelik uygun  tedavi, CKD 5'e ilerlemeyi önemli ölçüde geciktirebilir ve ekstra renal tutulumu önleyebilir veya geciktirebilir [1, 37]. Sistinozis ile ilgili bir başka önemli konu, böbrek komplikasyonlarını iyileştirme potansiyeline sahip sisteamin tedavisini başlatmak için gereken en uygun zamandır. Tedavi edilmeyen hastalar arasında ortalama CKD 5 yaşının 9.6 yıl olduğu ve tedavi edilen hastalarda fonksiyonel böbrek kaybının 20 yıl ertelendiği  bilinmektedir [15, 19, 35]. Brodin-Sartorius [38], CKD 5'teki ortalama yaşın 11.1 yıl olduğunu ve  sisteamin tedavisine ortalama 1.5 yaşında başlayan hastalarda böbrek yetmezliği gelişmediğini  bildirmiştir. Türkiye’de yapılan  bir çalışmaya  göre [25], CKD 5'teki ortalama yaş Brodin-Sartorius [38] tarafından bildirilen yaş ile benzer bulunmuştur ve sisteamin tedavisine 2 yaştan önce başlamış  hastalarda böbrek yetmezliği süresinin daha uzun olduğu  görülmüştür.

Tedavi bağlamında  yeterli sisteamin tedavisinin eksikliğinden kaynaklanan eşitsizlik, gelişmekte olan ülkelerde tedaviye erişimdeki engellerden ve  tedaviye zayıf uyumdan kaynaklanıyor olabilir.

Tanı ve tedavinin geleceği

Sıvı kromatografi-tandem kütle spektrometresi (LC-MS / MS) yoluyla LCL ölçümü, sistinozis tanısı koyma yöntemleri arasındadır ve tedaviyi izlemek için de kullanılır; bununla birlikte, bu yöntemin pratik veya evrensel olarak mevcut olmaması, numunelerin çok hassas bir şekilde depolanması ve taşınmasını gerektirmesi de dahil olmak üzere çeşitli dezavantajları vardır.

CTNS sadece 10 kodlayıcı ekson ile nispeten küçük bir gen olduğu için genetik test, teşhis için mükemmel bir araçtır, ancak tedaviyi izlemek için bir yararı yoktur. Bazı enflamatuar markörler ve makrofaj aktivasyon markörleri, sisteamin tedavisinin izlenmesi için potansiyel olarak yararlı kabul edilmiştir. Aktive makrofajlar ve IL-1β, IL-6 ve Il-18 dahil olmak üzere çeşitli sitokinler tarafından üretilen kitotriosidazın sistinozis hastalarının plazmasında yüksek bulunduğu görülmüştür ve ancak bu enflamatuar  faktörlerin sistinozise özgü gelişmediği bildirilmiştir.[16]. Günümüzün yenilikçi teknolojileri, tüm genom, proteom ve metabolomun kapsamlı bir şekilde taranmasını kolaylaştırmaktadır.  Genomik, proteomik ve metabolomik süreçler hakkında detaylı bilgi, entegre “omics” yaklaşımında birleşmiştir. Bu yaklaşım erken teşhis, kişiselleştirilmiş tedavi stratejileri ve tedavi etkinliğinin daha iyi değerlendirilmesine yol açabilecek hastalık mekanizmaları hakkındaki anlayışımızı arttırmak için büyük bir potansiyel göstermektedir.

Sistinozis için ilk allojenik hematopoietik kök hücre tedavisi (HSCT) 2018'de yapılmıştır; hasta başlangıçta bir miktar klinik iyileşme gösterse de, hasta ilaca çok dirençli sepsis nedeniyle ölmüştür [39]. Son zamanlarda, iki tedavi yöntemi (otolog HSPC transplantasyonu ve farmakolojik tedavi) tanımlanmıştır [33, 40]. Ayrıca, Cherqui ve diğ. tarafından HSPC transplantasyonu için 18 yaşından büyük hastaların klinik araştırmaları başlatılmıştır. [40]. Yakın tarihli bir raporda, anlamsız mutasyonun p.W138X (durdurma kodonu) neden olduğu nefropatik sistinozisin yeni farmakolojik tedavisi için prensip kanıtı gösterilmiştir. Kullanılan ilaç, Geneticin G418, ribozomu bağlar ve in vitro fonksiyonel olarak aktif protein üretmek için erken durdurma kodonunun okunmasını kolaylaştırır, böylece anlamsız mutasyonun oluşmasını önler [33].

Sonuç olarak, literatür sistinozis için geleceğin iyimser olduğunu göstermektedir, çünkü daha yeni moleküler ve biyokimyasal yaklaşımlar ile hastalığın daha iyi anlaşılması mümkün olacaktır.

Nefropatik sistinozis : genetik koşullandırma hakkında bir güncelleme

Özet:

Sistinozis, CTNS gen mutasyonlarının neden olduğu otozomal resesif lizozomal bir depolama bozukluğudur. CTNS geni, serbest sistini  lizozomlardan sitoplazmaya taşıyan protein olan sistinosini kodlar. Sistinosin eksikliği durumunda, serbest sistin lizozomlarda birikir ve doku- organ hasarına yol açan toksik kristaller oluşturur. CTNS gen mutasyonları ilk olarak tanımlandığında, fenotip aynı kalmasına rağmen, coğrafi bölgeye göre değişen birçok varyasyon tanımlanmıştır. Sistinozis, sistin tüketen bir ajan olan sisteamin ile tedavi edilebilen kalıtsal bir hastalıktır. Sisteamin organ bozulmasını yavaşlatır, ancak Renal Fanconi sendromunu tedavi edemez veya  böbrek yetmezliğini önleyemez; bu nedenle, sistinozis  için yeni tedavi yöntemleri araştırmacılar tarafından büyük ilgi görmektedir. Bu derleme sistinozisde ki coğrafi farklılıklara özellikle genetik yönlere, klinik özelliklere, yönetimine ve uzun dönemdeki  komplikasyonlara dikkat çekmeyi amaçlamaktadır.

Giriş:

Sistinozis otozomal resesif bozukluktur ve renal Fanconi sendromunun en sık görülen kalıtsal nedenidir. Sistinoz insidansı 100.000-200.000 canlı doğumda  1'dir [1]. Sistinozis, CTNS gen mutasyonlarından kaynaklanır;  gen, lizozomlardan sitoplazmaya serbest sistini  taşıyan sistinosin proteinini kodlar. Sistinosin, 7 membran alanına sahip tamamlayıcı bir lizozomal membran proteinidir [1, 2]. Sistinosin eksikliği durumunda, serbest sistin lizozomlarda birikir ve doku-  organ hasarına yol açan sistin kristalleri oluşturur [1, 2]. Çok sayıda organ, özellikle böbrekler, kornea, kemik iliği, tiroid, kas, periferik sinirler, karaciğer ve dalak etkilenmektedir; bununla birlikte, böbrek yetmezliği özellikle prognozla ilgili olmaktadır.

CTNS geni, 17p13.3 kromozomu üzerinde bulunur ve ilk 2'si kodlamayan 12 ekzondan oluşur. CTNS geninin 1998'de keşfinden bu yana, 140'tan fazla mutasyon tanımlanmıştır [3, 4]; ancak, sistinosin eksikliği ve bozulmuş sistin taşınması sistinozisin ayırt edici özellikleridir. Sistinosinin, otofaji, mTOR sinyali, lizozomal biyogenez ve proksimal tübüler epitel hücrelerinde vezikül giriş çıkışlarının düzenlenmesi de dahil olmak üzere ek rolleri vardır [5].

Böbrek tutulumunun şiddetine ve başlangıç yaşına bağlı olarak infantil, juvenil ve oküler sistinozis olmak üzere 3 klinik formu vardır. İnfantil nefropatik sistinoz (OMIM # 219800) olarak bilinen infantil sistinoz en yaygın (hastaların>% 90'ı) ve en şiddetli fenotiptir ve tedavi edilmediği durumda bebeklik döneminde  Renal  Fanconi sendromu ve ilk 10 yılda böbrek yetmezliğinin gelişmesiyle karakterizedir [1].  Juvenil sistinozis (bazen geç başlangıç olarak da adlandırılır) tüm vakaların yaklaşık% 5'ini oluşturur. Juvenil sistinozis başlangıcı 10-12 yaşlarındadır;  belirgin glomerüler tutulum  ve  proteinüri ile birlikte hafif Renal Fanconi sendromu ile karakterizedir. Nefropatik olmayan oküler  form oküler sistinozis  gözlerle sınırlıdır ve böbrek hastalığı yerine korneal sistin birikimi ile kendini göstermektedir.

Sisteamin tedavisi ve böbrek nakli ile sistinozis hastalarının yaşam süresi uzayabilir ve sistinozis multisistemik kronik bir hastalık olarak yönetilebilir; bununla birlikte, sisteamin tedavisi böbrek yetmezliğini (kronik böbrek hastalığı evre 5 (CKD 5)) önlemek veya Renal Fanconi sendromunu tedavi etmek için yetersizdir. Bu nedenle, araştırmacılar hematopoietik kök ve progenitör hücre (HSPC) nakli ve yeni ilaçlar gibi daha etkili tedavi stratejileri bulmaya çalışmaktadır. Bu derleme sistinozisde ki coğrafi farklılıklara özellikle genetik yönlere, klinik özelliklere, yönetimine ve uzun dönemdeki  komplikasyonlara dikkat çekmeyi amaçlamaktadır.

Sistinozis’in Tarihçesi ve Epidemiyolojisi

Sistinozis ilk kez 1903'te tanımlandığından, günümüzde patogenezi, genetik temeli ve tedavisi hakkında yeni bilgilere ulaşılmıştır [3, 4, 6–8]. Avrupa ve ABD popülasyonlarında, insidans 100.000-20000 canlı doğumda 1 olarak bildirilmektedir [5]; bununla birlikte görülme sıklığı mutasyonlar nedeniyle Brittany, Fransa ve Quebec, Kanada gibi seçilmiş popülasyonlarda daha yüksek olabilir [5]. Türkiye, Orta Doğu, Pakistan ve Kuzey Afrika da dahil olmak üzere akraba evliliğinin yaygın olduğu popülasyonlarda hastalığın sıklığının beklenenden daha yüksek olması beklenmektedir [9, 10].

Teşhis

Sistinozis, renal Fanconi sendromunun en yaygın nedeni olduğundan, teşhisi esas olarak, gelişim geriliği, glukozüri, poliüri-polidipsi, elektrolit dengesizliği, dehidrasyon ve / veya raşitizm gibi Renal Fanconi sendromunu teşhis etmek için kullanılan aynı standart klinik ve biyolojik kriterlere dayanmaktadır. [1, 11]. Tanı;  korneal sistin kristalleri ve / veya lökosit sistin seviyesi> 2 nmol yarım sistin mg proteininin varlığı ve / veya CTNS mutasyonlarının tanımlanmasıyla onaylanılır.[1, 11]. Sisteamin tedavisinin zamanında başlatılmasını sağlamak için tanı mümkün olduğunca erken konulmalıdır.

Klinik görünüm, uzun süreli komplikasyonlar ve bazı farklılıklar

Nefropatik sistinozlu hastalar doğumda normaldir, ancak 6 aydan sonra gelişmede başarısızlık, büyüme geriliği, poliüri, polidipsi, kusma, dehidrasyon, iştahsızlık, kabızlık, raşitizm ve diğer Renal Fanconi sendromu semptomları gelişir.  Bu semptomlar; asidoz, glukozüri, aminoasidüri, hipofosfatemi, hipokalemi ve proteinüri’dir. Renal Fanconi sendromu böbrek tutulumunun ilk belirtisi olmasına rağmen, sistinozis glomerüler podositleri etkiler ve nefrotik aralıklı glomerular proteinüri ve fokal segmental glomerüloskleroz ile sonuçlanır  [12, 13]. Zamanla, böbrek hasarı klinik tabloyu etkiler  ve sisteamin ile tedavi edilmezse 10-12 yaşlarında böbrek yetmezliğine yol açar [1]. CKD 5'e ilerleyen hastalarda, böbrek nakli en uygun tedavidir. Böbrek nakli ve greft sağkalımının başarı oranı iyidir ve nakil  böbreğinde nüks olmamaktadır [14].

Gözler, kornealarda sistin kristal birikintileri nedeni ile en sık etkilenen ikinci ekstra-renal organdır. Sistin kristallerinin 1.5-2 yaşından sonra korneada görülmesi ile birlikte  sistinozis tanısı koyulur.

Depigmentasyolardan oluşan pigmenter retinopati bazen erken oküler bir bulgu olarak görülebilir ve renk görmede bozukluk  ve gece görüş bozukluğuna neden olabilir. Sisteamin göz damlası ile tedavi edilmeyen hastalarda  retinopati ve  keratopati yaşamın ilerleyen dönemlerinde ortaya çıkabilir [11, 15].

Tiroid, pankreas, gonad organlar, gastrointestinal sistem (CBS), kaslar, kemik iliği, kemikler ve merkezi  ya da periferik sinir sistemleri etkilenebilir [1, 11, 15]. Hemen hemen tüm hastalarda, bebeklik döneminde renal  Fanconi sendromu  ve yaşamın ilerleyen dönemlerinde CKD'ye bağlı sistinozis metabolik kemik hastalığı görülür. Sistinozis metabolik kemik hastalığı, O bein ve X bein deformiteleri, skolyoz, osteomalazi, kırıklar, kısa boy ve fonksiyonel bozukluklar gibi çeşitli iskelet deformitelerine neden olan hipofosfatemik raşitizm ve CKD ile ilişkili renal osteodystrofiden oluşur. Ayrıca hastada bakır eksikliği durumunda sisteamin toksisitesi kemik hastalığına neden olabilir [16, 17].

En sık görülen endokrin komplikasyonlar zayıf lineer büyüme, pubertal gecikme ve hipotiroidizmdir [18, 19]. Diyabet geç bir komplikasyon olarak veya tedavi yönetiminin kötü olduğu hastalarda ortaya çıkabilir [18]. GİS bulgularında bulantı, kusma, beslenme güçlüğü, anoreksiya, oral motor disfonksiyon ve disfaji bulunmaktadır [20, 21]. Hastalığın kontrolünün iyi olduğu hastalarda, diğer hastalara kıyasla pubertal gecikme, hipotiroidi ve diyabet oranları azalmıştır [18]. Greco  et al. [19] erken yaşta tedavi edilen hastaların gelişiminde düzelme olduğunu belirtmişlerdir.

Klinik görünüm açısından coğrafi bölgeler arasında fazla bir fark bulunmamaktadır, ancak  sistinozisin, akraba evliliği oranının yüksek olduğu bölgelerde, örneğin Türkiye ve Orta Doğu ülkelerinde daha sık görülmesi beklenmektedir. Coğrafi bölgeler arasındaki bir diğer fark, özellikle gelişmekte olan ülkelerde sisteamin tedavisine  ve sisteamin göz damlasına erişim engelleri olabilir. Sisteamine erişimi olmayan hastalar böbrek dışı tutuluma ve böbrek yetmezliğine erken ilerlemeye daha eğilimli olabilirler.

Genetik Farklılıklar

Dünya çapında sistinozis hastalarında  toplam 140'tan fazla CTNS mutasyonu tanımlanmıştır. En önemli farklılıklar coğrafi bölgeye göre hastalığın genetik temelinde görülür.  Sistinoz geni ilk olarak 1995 yılında 17p13 kromozomunun 4 cM'lik bir bölgesine haritalanmıştır [3] ve daha sonra bu bölge daraltılıp CTNS geni  Town ve diğ. [4]. tarafından  1998’de izole edilmiştir. Kuzey Avrupa ve Kuzey Amerika'da sistinozise neden olan en yaygın mutasyon;  CARKL ve TRPV1  genleri ile birlikte CTNS geninin ilk 9 eksonunu ve ekson 10'un bir bölümünü içeren 57-kb'lik büyük bir delesyondur [22, 23]. Almanya, bu 57 kb'lik delesyonun   başlangıç ülkesi olarak kabul edilmektedir. Ve Avrupa’ya yayılmıştır[22]. ABD'de nefropatik sistinozisi olan 108 hastanın toplam % 44'ü bu delesyon için homozigot olup, bu mutasyonu c.753G-A (p.W138G) mutasyonu takip etmiştir [23]. Kuzey Avrupa'nın çeşitli bölgelerinde alellerin% 76'sını etkilediği bildirilmektedir [24]. Meksika'da bu delesyon sıklığı% 22'dir [24]; bununla birlikte, Türkiye'de hiçbir hastada 57 kb'lik delesyon bulunmamaktadır.  Bu durum Doğu Akdeniz ve Orta Doğu'da görülme sıklığının azaldığını göstermektedir [10, 25]. 57 kb'lik delesyon sıklığı Kuzey Avrupa ve ABD'de% 50-70 iken, İtalya'da sadece% 17 ve Türkiye'de% 0'dır [10, 25, 26]. Bununla birlikte, bu delesyona sahip bir hasta yakın zamanda İran'dan bildirilmiştir, bu nedenle bu mutasyon çeşidi son derece nadir olmakla birlikte Orta Doğu'da tam olarak mevcut değildir [27].

Türkiye’de tek merkez içeren bir çalışmada  ve  sistinozisin  ulusal kaydına dayanan bir çalışmada, Türkiye'deki en yaygın alelin (% 31) c.681G> A (p.E227E) olduğunu doğrulamıştır [10, 25]. Bu mutasyon -  çerçeve kaymasına  neden olan bir mutasyonu- ilk önce Aldahmesh ve diğ. [28]tarafından  iki Arap ailesinde tanımlanmıştır. İran'da en yaygın mutasyon ise  c.681G> A'dır (p.E227E) [29]. Mısır'da yapılan çalışmalar, 57-kb delesyonu olan bir sistinozis hastası olmadığını göstermektedir, ancak c.681G> A (p.E227E) yaygındır [30]. Orta Doğu'daki c.681G> A'nın (p.E227E) yüksek frekansı, bu alanda olası bir  mutasyonun varlığını göstermektedir.

c.1015G> A (G339R), Kanada'daki Ontario Amish Mennonite popülasyonunda  mutasyondur. Amish Mennonite popülasyonunun  Almanya'dan gelmesine rağmen, 57-kb delesyon yerine sadece c.1015G> A (G339R) mutasyonuna sahip olduğu görülmektedir. Bu mutasyon ilk olarak Shotelersuk ve diğ. [23] tarafından tanımlanmıştır ve sıklıkla kuzey ve güney İtalya, İspanya, Türkiye ve Orta Doğu'da görülmektedir [10, 31]. Başka bir mutasyon ise Güney Afrika'nın siyah nüfusunda görülen  c.971-12G> A olabilir [32].

İlgilenilen başka bir mutasyon, Fransız Kanada popülasyonundaki sistinotik alellerin% 50'sini oluşturan ve aslen 1800'lerde İrlanda'dan tanıtılan nonsense stop kodonu mutasyonu olan p.W138X'tir. Bu yeni stop kodon mutasyonu, potansiyel bir tedaviyi mümkün kılabilen bir aminoglikosit varlığında okunma olasılığını göstermektedir [33].

Çeşitli CTNS mutasyon tiplerinin etkisi araştırılmıştır [23, 34, 35] ve her iki alelde fonksiyon mutasyonu kaybı gibi ciddi mutasyonlar barındıran bireylerin şiddetli infantil sistinozisi olduğu, daha hafif mutasyonlar için homozigot veya bileşik heterozigot olan bireylerin daha hafif sistinozis formlarına sahip olduğu düşünülmektedir. 57 kb'lik delesyon için homozigotluk, artan morbidite ve mortalite riski ile ilişkili bulunmuştur [35]. Bir Türk ulusal çalışması, mutasyonların klinik fenotipler üzerindeki etkilerini daha iyi anlamaya çalışmıştır ve mutasyonları 2 gruba ayırmıştır: anlamsız -missense mutasyonlar ve şiddetli mutasyonlar (delesyon, dublikasyon  ve çerçeve kaymasına neden olan missense mutasyonları). Her ne kadar takip süresi ve ortalama sisteamin dozu her iki mutasyon grubunda da benzer olsa da, missense mutasyonları olan hastalar son takip vizitesinde şiddetli mutasyonları olanlara göre daha iyi bir eGFR'ye sahip olma eğilimindedirler. Bununla birlikte, fark istatistiksel olarak anlamlı değildir, bu da missense mutasyonların klinik prognoz üzerinde daha az etkisi olmasından kaynaklanmaktadır [10, 25].

Tedavi

Normal sıvı ve elektrolit dengesini korumak ve  hipofosfatemik raşitizm ve asidozu önlemek için renal Fanconi sendromunu destekleyici tedavi ile kontrol etmek çok önemlidir. Renal Fanconi sendromunun kontrolünün iyi olması, büyümenin ve yaşam kalitesinin iyileştirilmesine yardımcı olur. Ayrıca indometazin, 6-9 aylıktan sonra renal Fanconi sendromu ile ilişkili polidipsi ve poliüriyi kontrol etmek için kullanılabilir, ancak dehidrasyon, hipotansiyon veya böbrek fonksiyonlarında bozulma meydana gelirse çok dikkatli kullanılmalı ya da kullanımı bırakılmalıdır [16].

Sistinozis için spesifik tedavi, hızlı salımlı  veya yavaş salımlı  şeklinde sisteamin bitartrat kullanılarak sistinin azaltılmasıdır [16, 36]. Erken tanı ve sistinin azaltılmasına yönelik uygun  tedavi, CKD 5'e ilerlemeyi önemli ölçüde geciktirebilir ve ekstra renal tutulumu önleyebilir veya geciktirebilir [1, 37]. Sistinozis ile ilgili bir başka önemli konu, böbrek komplikasyonlarını iyileştirme potansiyeline sahip sisteamin tedavisini başlatmak için gereken en uygun zamandır. Tedavi edilmeyen hastalar arasında ortalama CKD 5 yaşının 9.6 yıl olduğu ve tedavi edilen hastalarda fonksiyonel böbrek kaybının 20 yıl ertelendiği  bilinmektedir [15, 19, 35]. Brodin-Sartorius [38], CKD 5'teki ortalama yaşın 11.1 yıl olduğunu ve  sisteamin tedavisine ortalama 1.5 yaşında başlayan hastalarda böbrek yetmezliği gelişmediğini  bildirmiştir. Türkiye’de yapılan  bir çalışmaya  göre [25], CKD 5'teki ortalama yaş Brodin-Sartorius [38] tarafından bildirilen yaş ile benzer bulunmuştur ve sisteamin tedavisine 2 yaştan önce başlamış  hastalarda böbrek yetmezliği süresinin daha uzun olduğu  görülmüştür.

Tedavi bağlamında  yeterli sisteamin tedavisinin eksikliğinden kaynaklanan eşitsizlik, gelişmekte olan ülkelerde tedaviye erişimdeki engellerden ve  tedaviye zayıf uyumdan kaynaklanıyor olabilir.

Tanı ve tedavinin geleceği

Sıvı kromatografi-tandem kütle spektrometresi (LC-MS / MS) yoluyla LCL ölçümü, sistinozis tanısı koyma yöntemleri arasındadır ve tedaviyi izlemek için de kullanılır; bununla birlikte, bu yöntemin pratik veya evrensel olarak mevcut olmaması, numunelerin çok hassas bir şekilde depolanması ve taşınmasını gerektirmesi de dahil olmak üzere çeşitli dezavantajları vardır.

CTNS sadece 10 kodlayıcı ekson ile nispeten küçük bir gen olduğu için genetik test, teşhis için mükemmel bir araçtır, ancak tedaviyi izlemek için bir yararı yoktur. Bazı enflamatuar markörler ve makrofaj aktivasyon markörleri, sisteamin tedavisinin izlenmesi için potansiyel olarak yararlı kabul edilmiştir. Aktive makrofajlar ve IL-1β, IL-6 ve Il-18 dahil olmak üzere çeşitli sitokinler tarafından üretilen kitotriosidazın sistinozis hastalarının plazmasında yüksek bulunduğu görülmüştür ve ancak bu enflamatuar  faktörlerin sistinozise özgü gelişmediği bildirilmiştir.[16]. Günümüzün yenilikçi teknolojileri, tüm genom, proteom ve metabolomun kapsamlı bir şekilde taranmasını kolaylaştırmaktadır.  Genomik, proteomik ve metabolomik süreçler hakkında detaylı bilgi, entegre “omics” yaklaşımında birleşmiştir. Bu yaklaşım erken teşhis, kişiselleştirilmiş tedavi stratejileri ve tedavi etkinliğinin daha iyi değerlendirilmesine yol açabilecek hastalık mekanizmaları hakkındaki anlayışımızı arttırmak için büyük bir potansiyel göstermektedir.

Sistinozis için ilk allojenik hematopoietik kök hücre tedavisi (HSCT) 2018'de yapılmıştır; hasta başlangıçta bir miktar klinik iyileşme gösterse de, hasta ilaca çok dirençli sepsis nedeniyle ölmüştür [39]. Son zamanlarda, iki tedavi yöntemi (otolog HSPC transplantasyonu ve farmakolojik tedavi) tanımlanmıştır [33, 40]. Ayrıca, Cherqui ve diğ. tarafından HSPC transplantasyonu için 18 yaşından büyük hastaların klinik araştırmaları başlatılmıştır. [40]. Yakın tarihli bir raporda, anlamsız mutasyonun p.W138X (durdurma kodonu) neden olduğu nefropatik sistinozisin yeni farmakolojik tedavisi için prensip kanıtı gösterilmiştir. Kullanılan ilaç, Geneticin G418, ribozomu bağlar ve in vitro fonksiyonel olarak aktif protein üretmek için erken durdurma kodonunun okunmasını kolaylaştırır, böylece anlamsız mutasyonun oluşmasını önler [33].

Sonuç olarak, literatür sistinozis için geleceğin iyimser olduğunu göstermektedir, çünkü daha yeni moleküler ve biyokimyasal yaklaşımlar ile hastalığın daha iyi anlaşılması mümkün olacaktır.

Nefropatik sistinozis : genetik koşullandırma hakkında bir güncelleme

Özet:

Sistinozis, CTNS gen mutasyonlarının neden olduğu otozomal resesif lizozomal bir depolama bozukluğudur. CTNS geni, serbest sistini  lizozomlardan sitoplazmaya taşıyan protein olan sistinosini kodlar. Sistinosin eksikliği durumunda, serbest sistin lizozomlarda birikir ve doku- organ hasarına yol açan toksik kristaller oluşturur. CTNS gen mutasyonları ilk olarak tanımlandığında, fenotip aynı kalmasına rağmen, coğrafi bölgeye göre değişen birçok varyasyon tanımlanmıştır. Sistinozis, sistin tüketen bir ajan olan sisteamin ile tedavi edilebilen kalıtsal bir hastalıktır. Sisteamin organ bozulmasını yavaşlatır, ancak Renal Fanconi sendromunu tedavi edemez veya  böbrek yetmezliğini önleyemez; bu nedenle, sistinozis  için yeni tedavi yöntemleri araştırmacılar tarafından büyük ilgi görmektedir. Bu derleme sistinozisde ki coğrafi farklılıklara özellikle genetik yönlere, klinik özelliklere, yönetimine ve uzun dönemdeki  komplikasyonlara dikkat çekmeyi amaçlamaktadır.

Giriş:

Sistinozis otozomal resesif bozukluktur ve renal Fanconi sendromunun en sık görülen kalıtsal nedenidir. Sistinoz insidansı 100.000-200.000 canlı doğumda  1'dir [1]. Sistinozis, CTNS gen mutasyonlarından kaynaklanır;  gen, lizozomlardan sitoplazmaya serbest sistini  taşıyan sistinosin proteinini kodlar. Sistinosin, 7 membran alanına sahip tamamlayıcı bir lizozomal membran proteinidir [1, 2]. Sistinosin eksikliği durumunda, serbest sistin lizozomlarda birikir ve doku-  organ hasarına yol açan sistin kristalleri oluşturur [1, 2]. Çok sayıda organ, özellikle böbrekler, kornea, kemik iliği, tiroid, kas, periferik sinirler, karaciğer ve dalak etkilenmektedir; bununla birlikte, böbrek yetmezliği özellikle prognozla ilgili olmaktadır.

CTNS geni, 17p13.3 kromozomu üzerinde bulunur ve ilk 2'si kodlamayan 12 ekzondan oluşur. CTNS geninin 1998'de keşfinden bu yana, 140'tan fazla mutasyon tanımlanmıştır [3, 4]; ancak, sistinosin eksikliği ve bozulmuş sistin taşınması sistinozisin ayırt edici özellikleridir. Sistinosinin, otofaji, mTOR sinyali, lizozomal biyogenez ve proksimal tübüler epitel hücrelerinde vezikül giriş çıkışlarının düzenlenmesi de dahil olmak üzere ek rolleri vardır [5].

Böbrek tutulumunun şiddetine ve başlangıç yaşına bağlı olarak infantil, juvenil ve oküler sistinozis olmak üzere 3 klinik formu vardır. İnfantil nefropatik sistinoz (OMIM # 219800) olarak bilinen infantil sistinoz en yaygın (hastaların>% 90'ı) ve en şiddetli fenotiptir ve tedavi edilmediği durumda bebeklik döneminde  Renal  Fanconi sendromu ve ilk 10 yılda böbrek yetmezliğinin gelişmesiyle karakterizedir [1].  Juvenil sistinozis (bazen geç başlangıç olarak da adlandırılır) tüm vakaların yaklaşık% 5'ini oluşturur. Juvenil sistinozis başlangıcı 10-12 yaşlarındadır;  belirgin glomerüler tutulum  ve  proteinüri ile birlikte hafif Renal Fanconi sendromu ile karakterizedir. Nefropatik olmayan oküler  form oküler sistinozis  gözlerle sınırlıdır ve böbrek hastalığı yerine korneal sistin birikimi ile kendini göstermektedir.

Sisteamin tedavisi ve böbrek nakli ile sistinozis hastalarının yaşam süresi uzayabilir ve sistinozis multisistemik kronik bir hastalık olarak yönetilebilir; bununla birlikte, sisteamin tedavisi böbrek yetmezliğini (kronik böbrek hastalığı evre 5 (CKD 5)) önlemek veya Renal Fanconi sendromunu tedavi etmek için yetersizdir. Bu nedenle, araştırmacılar hematopoietik kök ve progenitör hücre (HSPC) nakli ve yeni ilaçlar gibi daha etkili tedavi stratejileri bulmaya çalışmaktadır. Bu derleme sistinozisde ki coğrafi farklılıklara özellikle genetik yönlere, klinik özelliklere, yönetimine ve uzun dönemdeki  komplikasyonlara dikkat çekmeyi amaçlamaktadır.

Sistinozis’in Tarihçesi ve Epidemiyolojisi

Sistinozis ilk kez 1903'te tanımlandığından, günümüzde patogenezi, genetik temeli ve tedavisi hakkında yeni bilgilere ulaşılmıştır [3, 4, 6–8]. Avrupa ve ABD popülasyonlarında, insidans 100.000-20000 canlı doğumda 1 olarak bildirilmektedir [5]; bununla birlikte görülme sıklığı mutasyonlar nedeniyle Brittany, Fransa ve Quebec, Kanada gibi seçilmiş popülasyonlarda daha yüksek olabilir [5]. Türkiye, Orta Doğu, Pakistan ve Kuzey Afrika da dahil olmak üzere akraba evliliğinin yaygın olduğu popülasyonlarda hastalığın sıklığının beklenenden daha yüksek olması beklenmektedir [9, 10].

Teşhis

Sistinozis, renal Fanconi sendromunun en yaygın nedeni olduğundan, teşhisi esas olarak, gelişim geriliği, glukozüri, poliüri-polidipsi, elektrolit dengesizliği, dehidrasyon ve / veya raşitizm gibi Renal Fanconi sendromunu teşhis etmek için kullanılan aynı standart klinik ve biyolojik kriterlere dayanmaktadır. [1, 11]. Tanı;  korneal sistin kristalleri ve / veya lökosit sistin seviyesi> 2 nmol yarım sistin mg proteininin varlığı ve / veya CTNS mutasyonlarının tanımlanmasıyla onaylanılır.[1, 11]. Sisteamin tedavisinin zamanında başlatılmasını sağlamak için tanı mümkün olduğunca erken konulmalıdır.

Klinik görünüm, uzun süreli komplikasyonlar ve bazı farklılıklar

Nefropatik sistinozlu hastalar doğumda normaldir, ancak 6 aydan sonra gelişmede başarısızlık, büyüme geriliği, poliüri, polidipsi, kusma, dehidrasyon, iştahsızlık, kabızlık, raşitizm ve diğer Renal Fanconi sendromu semptomları gelişir.  Bu semptomlar; asidoz, glukozüri, aminoasidüri, hipofosfatemi, hipokalemi ve proteinüri’dir. Renal Fanconi sendromu böbrek tutulumunun ilk belirtisi olmasına rağmen, sistinozis glomerüler podositleri etkiler ve nefrotik aralıklı glomerular proteinüri ve fokal segmental glomerüloskleroz ile sonuçlanır  [12, 13]. Zamanla, böbrek hasarı klinik tabloyu etkiler  ve sisteamin ile tedavi edilmezse 10-12 yaşlarında böbrek yetmezliğine yol açar [1]. CKD 5'e ilerleyen hastalarda, böbrek nakli en uygun tedavidir. Böbrek nakli ve greft sağkalımının başarı oranı iyidir ve nakil  böbreğinde nüks olmamaktadır [14].

Gözler, kornealarda sistin kristal birikintileri nedeni ile en sık etkilenen ikinci ekstra-renal organdır. Sistin kristallerinin 1.5-2 yaşından sonra korneada görülmesi ile birlikte  sistinozis tanısı koyulur.

Depigmentasyolardan oluşan pigmenter retinopati bazen erken oküler bir bulgu olarak görülebilir ve renk görmede bozukluk  ve gece görüş bozukluğuna neden olabilir. Sisteamin göz damlası ile tedavi edilmeyen hastalarda  retinopati ve  keratopati yaşamın ilerleyen dönemlerinde ortaya çıkabilir [11, 15].

Tiroid, pankreas, gonad organlar, gastrointestinal sistem (CBS), kaslar, kemik iliği, kemikler ve merkezi  ya da periferik sinir sistemleri etkilenebilir [1, 11, 15]. Hemen hemen tüm hastalarda, bebeklik döneminde renal  Fanconi sendromu  ve yaşamın ilerleyen dönemlerinde CKD'ye bağlı sistinozis metabolik kemik hastalığı görülür. Sistinozis metabolik kemik hastalığı, O bein ve X bein deformiteleri, skolyoz, osteomalazi, kırıklar, kısa boy ve fonksiyonel bozukluklar gibi çeşitli iskelet deformitelerine neden olan hipofosfatemik raşitizm ve CKD ile ilişkili renal osteodystrofiden oluşur. Ayrıca hastada bakır eksikliği durumunda sisteamin toksisitesi kemik hastalığına neden olabilir [16, 17].

En sık görülen endokrin komplikasyonlar zayıf lineer büyüme, pubertal gecikme ve hipotiroidizmdir [18, 19]. Diyabet geç bir komplikasyon olarak veya tedavi yönetiminin kötü olduğu hastalarda ortaya çıkabilir [18]. GİS bulgularında bulantı, kusma, beslenme güçlüğü, anoreksiya, oral motor disfonksiyon ve disfaji bulunmaktadır [20, 21]. Hastalığın kontrolünün iyi olduğu hastalarda, diğer hastalara kıyasla pubertal gecikme, hipotiroidi ve diyabet oranları azalmıştır [18]. Greco  et al. [19] erken yaşta tedavi edilen hastaların gelişiminde düzelme olduğunu belirtmişlerdir.

Klinik görünüm açısından coğrafi bölgeler arasında fazla bir fark bulunmamaktadır, ancak  sistinozisin, akraba evliliği oranının yüksek olduğu bölgelerde, örneğin Türkiye ve Orta Doğu ülkelerinde daha sık görülmesi beklenmektedir. Coğrafi bölgeler arasındaki bir diğer fark, özellikle gelişmekte olan ülkelerde sisteamin tedavisine  ve sisteamin göz damlasına erişim engelleri olabilir. Sisteamine erişimi olmayan hastalar böbrek dışı tutuluma ve böbrek yetmezliğine erken ilerlemeye daha eğilimli olabilirler.

Genetik Farklılıklar

Dünya çapında sistinozis hastalarında  toplam 140'tan fazla CTNS mutasyonu tanımlanmıştır. En önemli farklılıklar coğrafi bölgeye göre hastalığın genetik temelinde görülür.  Sistinoz geni ilk olarak 1995 yılında 17p13 kromozomunun 4 cM'lik bir bölgesine haritalanmıştır [3] ve daha sonra bu bölge daraltılıp CTNS geni  Town ve diğ. [4]. tarafından  1998’de izole edilmiştir. Kuzey Avrupa ve Kuzey Amerika'da sistinozise neden olan en yaygın mutasyon;  CARKL ve TRPV1  genleri ile birlikte CTNS geninin ilk 9 eksonunu ve ekson 10'un bir bölümünü içeren 57-kb'lik büyük bir delesyondur [22, 23]. Almanya, bu 57 kb'lik delesyonun   başlangıç ülkesi olarak kabul edilmektedir. Ve Avrupa’ya yayılmıştır[22]. ABD'de nefropatik sistinozisi olan 108 hastanın toplam % 44'ü bu delesyon için homozigot olup, bu mutasyonu c.753G-A (p.W138G) mutasyonu takip etmiştir [23]. Kuzey Avrupa'nın çeşitli bölgelerinde alellerin% 76'sını etkilediği bildirilmektedir [24]. Meksika'da bu delesyon sıklığı% 22'dir [24]; bununla birlikte, Türkiye'de hiçbir hastada 57 kb'lik delesyon bulunmamaktadır.  Bu durum Doğu Akdeniz ve Orta Doğu'da görülme sıklığının azaldığını göstermektedir [10, 25]. 57 kb'lik delesyon sıklığı Kuzey Avrupa ve ABD'de% 50-70 iken, İtalya'da sadece% 17 ve Türkiye'de% 0'dır [10, 25, 26]. Bununla birlikte, bu delesyona sahip bir hasta yakın zamanda İran'dan bildirilmiştir, bu nedenle bu mutasyon çeşidi son derece nadir olmakla birlikte Orta Doğu'da tam olarak mevcut değildir [27].

Türkiye’de tek merkez içeren bir çalışmada  ve  sistinozisin  ulusal kaydına dayanan bir çalışmada, Türkiye'deki en yaygın alelin (% 31) c.681G> A (p.E227E) olduğunu doğrulamıştır [10, 25]. Bu mutasyon -  çerçeve kaymasına  neden olan bir mutasyonu- ilk önce Aldahmesh ve diğ. [28]tarafından  iki Arap ailesinde tanımlanmıştır. İran'da en yaygın mutasyon ise  c.681G> A'dır (p.E227E) [29]. Mısır'da yapılan çalışmalar, 57-kb delesyonu olan bir sistinozis hastası olmadığını göstermektedir, ancak c.681G> A (p.E227E) yaygındır [30]. Orta Doğu'daki c.681G> A'nın (p.E227E) yüksek frekansı, bu alanda olası bir  mutasyonun varlığını göstermektedir.

c.1015G> A (G339R), Kanada'daki Ontario Amish Mennonite popülasyonunda  mutasyondur. Amish Mennonite popülasyonunun  Almanya'dan gelmesine rağmen, 57-kb delesyon yerine sadece c.1015G> A (G339R) mutasyonuna sahip olduğu görülmektedir. Bu mutasyon ilk olarak Shotelersuk ve diğ. [23] tarafından tanımlanmıştır ve sıklıkla kuzey ve güney İtalya, İspanya, Türkiye ve Orta Doğu'da görülmektedir [10, 31]. Başka bir mutasyon ise Güney Afrika'nın siyah nüfusunda görülen  c.971-12G> A olabilir [32].

İlgilenilen başka bir mutasyon, Fransız Kanada popülasyonundaki sistinotik alellerin% 50'sini oluşturan ve aslen 1800'lerde İrlanda'dan tanıtılan nonsense stop kodonu mutasyonu olan p.W138X'tir. Bu yeni stop kodon mutasyonu, potansiyel bir tedaviyi mümkün kılabilen bir aminoglikosit varlığında okunma olasılığını göstermektedir [33].

Çeşitli CTNS mutasyon tiplerinin etkisi araştırılmıştır [23, 34, 35] ve her iki alelde fonksiyon mutasyonu kaybı gibi ciddi mutasyonlar barındıran bireylerin şiddetli infantil sistinozisi olduğu, daha hafif mutasyonlar için homozigot veya bileşik heterozigot olan bireylerin daha hafif sistinozis formlarına sahip olduğu düşünülmektedir. 57 kb'lik delesyon için homozigotluk, artan morbidite ve mortalite riski ile ilişkili bulunmuştur [35]. Bir Türk ulusal çalışması, mutasyonların klinik fenotipler üzerindeki etkilerini daha iyi anlamaya çalışmıştır ve mutasyonları 2 gruba ayırmıştır: anlamsız -missense mutasyonlar ve şiddetli mutasyonlar (delesyon, dublikasyon  ve çerçeve kaymasına neden olan missense mutasyonları). Her ne kadar takip süresi ve ortalama sisteamin dozu her iki mutasyon grubunda da benzer olsa da, missense mutasyonları olan hastalar son takip vizitesinde şiddetli mutasyonları olanlara göre daha iyi bir eGFR'ye sahip olma eğilimindedirler. Bununla birlikte, fark istatistiksel olarak anlamlı değildir, bu da missense mutasyonların klinik prognoz üzerinde daha az etkisi olmasından kaynaklanmaktadır [10, 25].

Tedavi

Normal sıvı ve elektrolit dengesini korumak ve  hipofosfatemik raşitizm ve asidozu önlemek için renal Fanconi sendromunu destekleyici tedavi ile kontrol etmek çok önemlidir. Renal Fanconi sendromunun kontrolünün iyi olması, büyümenin ve yaşam kalitesinin iyileştirilmesine yardımcı olur. Ayrıca indometazin, 6-9 aylıktan sonra renal Fanconi sendromu ile ilişkili polidipsi ve poliüriyi kontrol etmek için kullanılabilir, ancak dehidrasyon, hipotansiyon veya böbrek fonksiyonlarında bozulma meydana gelirse çok dikkatli kullanılmalı ya da kullanımı bırakılmalıdır [16].

Sistinozis için spesifik tedavi, hızlı salımlı  veya yavaş salımlı  şeklinde sisteamin bitartrat kullanılarak sistinin azaltılmasıdır [16, 36]. Erken tanı ve sistinin azaltılmasına yönelik uygun  tedavi, CKD 5'e ilerlemeyi önemli ölçüde geciktirebilir ve ekstra renal tutulumu önleyebilir veya geciktirebilir [1, 37]. Sistinozis ile ilgili bir başka önemli konu, böbrek komplikasyonlarını iyileştirme potansiyeline sahip sisteamin tedavisini başlatmak için gereken en uygun zamandır. Tedavi edilmeyen hastalar arasında ortalama CKD 5 yaşının 9.6 yıl olduğu ve tedavi edilen hastalarda fonksiyonel böbrek kaybının 20 yıl ertelendiği  bilinmektedir [15, 19, 35]. Brodin-Sartorius [38], CKD 5'teki ortalama yaşın 11.1 yıl olduğunu ve  sisteamin tedavisine ortalama 1.5 yaşında başlayan hastalarda böbrek yetmezliği gelişmediğini  bildirmiştir. Türkiye’de yapılan  bir çalışmaya  göre [25], CKD 5'teki ortalama yaş Brodin-Sartorius [38] tarafından bildirilen yaş ile benzer bulunmuştur ve sisteamin tedavisine 2 yaştan önce başlamış  hastalarda böbrek yetmezliği süresinin daha uzun olduğu  görülmüştür.

Tedavi bağlamında  yeterli sisteamin tedavisinin eksikliğinden kaynaklanan eşitsizlik, gelişmekte olan ülkelerde tedaviye erişimdeki engellerden ve  tedaviye zayıf uyumdan kaynaklanıyor olabilir.

Tanı ve tedavinin geleceği

Sıvı kromatografi-tandem kütle spektrometresi (LC-MS / MS) yoluyla LCL ölçümü, sistinozis tanısı koyma yöntemleri arasındadır ve tedaviyi izlemek için de kullanılır; bununla birlikte, bu yöntemin pratik veya evrensel olarak mevcut olmaması, numunelerin çok hassas bir şekilde depolanması ve taşınmasını gerektirmesi de dahil olmak üzere çeşitli dezavantajları vardır.

CTNS sadece 10 kodlayıcı ekson ile nispeten küçük bir gen olduğu için genetik test, teşhis için mükemmel bir araçtır, ancak tedaviyi izlemek için bir yararı yoktur. Bazı enflamatuar markörler ve makrofaj aktivasyon markörleri, sisteamin tedavisinin izlenmesi için potansiyel olarak yararlı kabul edilmiştir. Aktive makrofajlar ve IL-1β, IL-6 ve Il-18 dahil olmak üzere çeşitli sitokinler tarafından üretilen kitotriosidazın sistinozis hastalarının plazmasında yüksek bulunduğu görülmüştür ve ancak bu enflamatuar  faktörlerin sistinozise özgü gelişmediği bildirilmiştir.[16]. Günümüzün yenilikçi teknolojileri, tüm genom, proteom ve metabolomun kapsamlı bir şekilde taranmasını kolaylaştırmaktadır.  Genomik, proteomik ve metabolomik süreçler hakkında detaylı bilgi, entegre “omics” yaklaşımında birleşmiştir. Bu yaklaşım erken teşhis, kişiselleştirilmiş tedavi stratejileri ve tedavi etkinliğinin daha iyi değerlendirilmesine yol açabilecek hastalık mekanizmaları hakkındaki anlayışımızı arttırmak için büyük bir potansiyel göstermektedir.

Sistinozis için ilk allojenik hematopoietik kök hücre tedavisi (HSCT) 2018'de yapılmıştır; hasta başlangıçta bir miktar klinik iyileşme gösterse de, hasta ilaca çok dirençli sepsis nedeniyle ölmüştür [39]. Son zamanlarda, iki tedavi yöntemi (otolog HSPC transplantasyonu ve farmakolojik tedavi) tanımlanmıştır [33, 40]. Ayrıca, Cherqui ve diğ. tarafından HSPC transplantasyonu için 18 yaşından büyük hastaların klinik araştırmaları başlatılmıştır. [40]. Yakın tarihli bir raporda, anlamsız mutasyonun p.W138X (durdurma kodonu) neden olduğu nefropatik sistinozisin yeni farmakolojik tedavisi için prensip kanıtı gösterilmiştir. Kullanılan ilaç, Geneticin G418, ribozomu bağlar ve in vitro fonksiyonel olarak aktif protein üretmek için erken durdurma kodonunun okunmasını kolaylaştırır, böylece anlamsız mutasyonun oluşmasını önler [33].

Sonuç olarak, literatür sistinozis için geleceğin iyimser olduğunu göstermektedir, çünkü daha yeni moleküler ve biyokimyasal yaklaşımlar ile hastalığın daha iyi anlaşılması mümkün olacaktır.